jueves, 14 de septiembre de 2017

Historia de los corticoides (II): De la cortisona a los primeros corticoides (1949-1958)








Retrato de  Edvard Calvin Kendall
(1940)

Fotografía en blanco y negro
Mayo Clinic 



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La verdadera historia de las hormonas corticoideas comenzó con las investigaciones del polaco Tadeusz Reichtein, en la Universidad de Basilea (fig.1) y del norteamericano Edward C. Kendall, de la Clínica Mayo (fig.2), quienes por separado llegaron simultáneamente al descubrimiento de la cortisona, aislándola de otras sustancias integrantes de la corteza de la glándula suprarrenal y estableciendo simultáneamente su estructura química. El equipo estadounidense, además, poseía una notable infraestructura como resultante de la reciente confrontación bélica y pudo planificar rápidamente un proceso de preparación industrial de la hormona. La cortisona pudo así encontrar pronto su aplicación terapéutica.

Tadeusz Reinchtein
Algunos años antes, en 1925, Philip S. Hench (Jefe del Departamento de Enfermedades Reumatológicas de la Clínica Mayo) había ya  observado síntomas de apatía e hipotensión en pacientes que padecían artritis reumatoide y Enfermedad de Addison. 

Más tarde, en 1929, algo más volvió a llamar la atención de Hench: la remisión de los síntomas de pacientes con artritis reumatoide que a la vez presentaban ictericia, situación que también se observó en mujeres embarazadas con artritis reumatoide. Fue así como postuló la relación entre estos fenómenos con una determinada sustancia X antirreumatoidea. Sin embargo, en su autopsia no se encontró ninguna alteración estructural de las glándulas suprarrenales, lo que generó el abandono de dichas observaciones.

A principios de los años 30, Edward Calvin Kendall (1886–1972) junto a su equipo en la Clínica Mayo, logró preparar, a partir de los extractos de suprarrenales, un compuesto cristalino conformado por unas 30 sustancias. Para Kendall y su equipo era difícil saber cuál de todas estas sustancias, cuando estaba ausente, causaba la Enfermedad de Addison. 

Antes de que los americanos entraran en la contienda de la II Guerra Mundial, a causa del ataque de los Japoneses a Pearl Harbor en el otoño de 1941, los departamentos médicos de la Armada y la Marina requirieron de los servicios del National Research Council para que les supliera grandes cantidades de hormonas de la corteza adrenal, ya que podría ser de ayuda en las operaciones militares. Al parecer el gran estímulo no era ese, sino el rumor de que los pilotos alemanes de la Luftwaffe se inyectaban extractos de suprarrenales procedentes de ovejas de Argentina para paliar el mal de altura. Esto le permitía volar hasta una altura mayor de 40.000 pies, les protegía de las infecciones e incrementaba la energía corporal. De esta manera, el National Research Council encargó a veintidós laboratorios nacionales la preparación de hormonas de la corteza adrenal; para ello se realizaron reuniones preparatorias en Washington y participaron varios investigadores que aportaron algunas contribuciones. Todas estas noticias resultaron ser falsas, pero le permitió a Estados Unidos la posibilidad de obtener a través de la industria farmacéutica en crecimiento hormonas sintéticas.

En la década de 1940 las dificultades para Kendall eran la separación de estos compuestos de la glándula suprarrenal debido a la mezcla con grasa, proteínas, agua y otros materiales glandulares y por ello se pensó en su síntesis parcial. Así, en 1944, en los laboratorios de investigación de la Clínica Mayo, se sintetizo una pequeña cantidad de dehidrocorticosterona o compuesto A. A medida que purificaba estos compuestos los denominaba A,B,C,D,E, etc. Probando los distintos compuestos fabricó en 1947 el compuesto E (17-hidroxi-11-dehidrocorticosterona) que logró aliviar a un paciente con artritis reumatoide. Kendall y su colaborador Mason, decidieron denominarlo cortisona, ya que derivaba de la corteza suprarrenal.

Hench trabajaba en la Clínica Mayo, como Kendall y Mason y por este motivo, en 1949, probó la "sustancia E" en un caso de artritis reumatoide, comprobando sus efectos antiinflamatorios. Afortunadamente usó una dosis adecuada, y el resultado fue espectacular. Decidieron entonces llamar al compuesto cortisona, ya que se había obtenido de la corteza suprarrenal. Poco después se probaron también los efectos de la ACTH, que también se había descubierto pocos años antes, con buenos resultados. 

Los resultados obtenidos, corroborados poor otros investigadores en diversas ciudades de los EUA se presentaron en el VII Congreso Internacional de Enfermedades Reumáticas, que se llevó a cabo en 1949 y al cual asistieron 500 médicos e investigadores. Los trabajos de Hench suscitaron un vivo interés en todos los medios médicos, y comenzaron a aplicarse a diversos campos. 

El impacto de la presentación del compuesto E en el tratamiento de la Artritis Reumatoide fue extraordinario y ocupó las páginas no solamente de las revistas médicas (Proceeding of the Staff Meeting of the Mayo Clinic, JAMA...) sino también de la prensa general (New York Times, Times...)  Con la publicación sobre la acción de la cortisona, sobre todo en la artritis reumatoide, los pacientes solicitaron de los médicos tratamientos con este producto, lo que nunca había sucedido anteriormente.

Buena prueba de las expectativas que se crearon fue que tan sólo un año después, Reichtein, Kendall y Hench eran galardonados con el Premio Nobel (1950).

Philip Showalter Hench
La cortisona y su éster acetato fueron pronto administradas por vía general para tratar algunas enfermedades de la piel, demostrándose ligeramente efectivas en ciertos casos. Sin embargo, no presentaban actividad alguna al aplicarlas localmente. 


En 1952, Sulzberger y Witten consiguieron un esteroide, al que llamaron componente F, posteriormente  conocido como hidrocortisona, obtenido mediante procesos de fermentación, que era activo tópicamente. En los años siguientes, el uso de la hidrocortisona se introdujo tanto en los tratamientos dermatológicos de adultos,  como para tratar las dermatosis infantiles. La aparición de hidrocortisona inauguró una época, la era de la corticoterapia tópica, que contribuyó poderosamente al progreso de la dermatología. No obstante, es curioso destacar que, ya en aquella remota época, los clínicos estaban preocupados por los posibles efectos adversos de la aplicación tópica de esteroides.

Marion Sulzberger
La hidrocortisona, no obstante, tenía un efecto muy suave que era insuficiente para el tratamiento de algunas dermatosis. Por ejemplo, pronto se observó su insuficiencia frente a la psoriasis y a la dermatitis de contacto. Hubo que esperar algunos años para que surgieran algunos de sus derivados, a los que por proceder de la cortisona y asemejarse a ella estructuralmente se vino en llamar corticoides. En 1955   se introdujo la primera forma halogenada, el derivado 9-α-fluorado (fluorohidrocortisona), y casi instantáneamente se obtuvieron evidencias de la posibilidad de  efectos secundarios sistémicos al usar estas formas halogenadas.


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